La fibroina è il punto di riferimento che tutti conosciamo, un foglietto β cristallino con due decenni di letteratura alle spalle e una manciata di dispositivi già arrivati alla clinica. Eppure basta un lieve spostamento della destinazione d'uso perché la stessa proteina, o la sericina che l'accompagna nel bozzolo, cambi regime giuridico e ricada sotto autorità, procedure e soglie probatorie radicalmente diverse. Chi sviluppa o valida un materiale serico in Europa non si trova davanti a un unico quadro normativo, ma a un fascio di regimi paralleli che si contendono la stessa molecola, e il primo compito non è dimostrare la conformità, bensì stabilire quale conformità si applichi. È questa la parte del percorso che viene sistematicamente sottovalutata, ed è qui che la seta, per la sua natura di proteina animale versatile e degradabile, è quasi un caso di scuola di zona di confine.
La qualificazione giuridica viene prima della conformità
Il regolamento sui dispositivi medici e il regolamento sui nuovi alimenti non si scelgono, si impongono in funzione della destinazione d'uso dichiarata. Un idrolizzato di fibroina proposto come integratore, una matrice di fibroina per la rigenerazione tissutale e un film di sericina in una crema sono, dal punto di vista chimico, variazioni della stessa famiglia proteica, ma la finalità che il fabbricante attribuisce loro li instrada verso il Regolamento (UE) 2017/745, verso il Regolamento (UE) 2015/2283 o verso il Regolamento (CE) 1223/2009 sui prodotti cosmetici. La qualificazione non è un passaggio formale a valle dello sviluppo, è la decisione che determina l'intera architettura delle evidenze, i tempi, i costi e la controparte istituzionale. Sbagliarla, o rinviarla, significa costruire un dossier per il regime sbagliato.
La difficoltà dei materiali serici nasce dal fatto che la stessa molecola può giustificare più di una destinazione d'uso credibile. La fibroina è strutturale e sostiene i tessuti, quindi si presta al dispositivo. È degradabile e i suoi peptidi hanno un'attività biologica documentata, quindi è tentata dalla via alimentare. È filmogena e idratante sulla pelle, quindi ha una collocazione consolidata nel cosmetico. Nessuna di queste letture è forzata, e proprio per questo la zona di confine è ampia. La Commissione dispone di uno strumento dedicato a questi casi, il manuale sui casi borderline e sulla classificazione, e di una procedura di coordinamento tra le autorità competenti: segno che il legislatore ha previsto il contenzioso, ma lo ha lasciato risolvere caso per caso.
La via del dispositivo medico secondo il regolamento 2017/745
Quando la destinazione d'uso è terapeutica o di sostegno strutturale, il materiale serico entra nel campo di applicazione del Regolamento (UE) 2017/745, applicato dal 26 maggio 2021 in sostituzione delle Direttive 93/42 e 90/385. Il regolamento ha ampliato la definizione di dispositivo includendo tra le finalità mediche la modificazione di uno stato fisiologico o patologico, e ha introdotto esplicitamente i cosiddetti dispositivi costituiti da sostanze, disciplinati da requisiti generali di sicurezza e prestazione specifici e dalla regola 21 dell'Allegato VIII. Una fibroina assorbibile, progettata per essere degradata e riassorbita nel sito d'impianto, può trovarsi valutata proprio come dispositivo a base di sostanze, con la conseguenza di un confronto ravvicinato con la disciplina del medicinale ogni volta che l'azione principale rischia di apparire farmacologica anziché fisica e strutturale.
Una regola che a prima vista sembra fatta apposta per catturare la seta è la regola 18, che classifica in classe III tutti i dispositivi fabbricati utilizzando tessuti o cellule di origine umana o animale, o loro derivati, resi non vitali, con la sola eccezione di quelli destinati a venire a contatto unicamente con cute integra. Se ci si ferma alla sola lettera della norma, la fibroina e la sericina, proteine recuperate dal bozzolo di Bombyx mori, sembrano materiali di derivazione animale che la regola trascinerebbe in classe III senza sforzo. È esattamente questa la lettura che la linea guida corregge. Nella sua nota alla regola 18, la MDCG 2021-24 circoscrive la nozione di derivato alle sostanze lavorate a partire dai tessuti animali, e mette espressamente da parte i prodotti realizzati dagli animali, tra i quali elenca latte, seta, cera d'api, miele, propoli, pappa reale, peli e lanolina. La seta, dunque, figura esplicitamente tra le esclusioni. Un materiale filato dal baco non è un tessuto dell'animale lavorato in un derivato, nel modo in cui il collagene o la gelatina si estraggono da pelle e ossa; è una secrezione, e la logica regolatoria la colloca accanto al latte e al miele, non accanto al collagene suino. La conseguenza è dirimente: la regola 18 non si applica alla fibroina e alla sericina, e un dispositivo serico non è in classe III in virtù della sua origine animale.
Vale la pena capire perché la linea cada esattamente qui, perché la ratio conferma l'esito invece di contraddirlo. Il quadro europeo sui tessuti animali nei dispositivi è stato costruito attorno al rischio di agenti trasmissibili, e in particolare attorno alle encefalopatie spongiformi trasmissibili. Il Regolamento (UE) 722/2012, che l'organismo notificato applica ai dispositivi fabbricati con tessuti animali resi non vitali, ha in mente le specie a rischio TSE, i ruminanti e pochi altri mammiferi, non un lepidottero allevato da millenni per la fibra. Lettera della linea guida e finalità della norma indicano la stessa direzione, e una secrezione di insetto si colloca fuori dal perimetro che la regola 18 era destinata a presidiare. Ciò che resta, allora, non è un esercizio argomentativo per sottrarsi alla classe III, ma l'ordinario compito di classificare il dispositivo serico per quello che è, guardando alla destinazione d'uso, alla durata, all'invasività e all'eventuale azione biologica o riassorbibile, e applicando le regole che davvero lo riguardano. Uno scaffold di fibroina assorbibile può comunque raggiungere la classe III, ma attraverso la regola 8, in ragione del suo effetto biologico o del suo riassorbimento, non attraverso una lettura contestata dell'origine animale; un impianto strutturale non riassorbibile si collocherebbe in classe IIb secondo la stessa regola. La classe può essere alta, ma la sua giustificazione passa per l'ordinaria logica del rischio, e l'apparato documentale sui tessuti animali non si attiva.
Il materiale in sé, però, doveva pur sempre essere reso accettabile, e la storia industriale mostra come. La strategia che ha reso la fibroina accettabile come impianto è consistita nel rimuoverne la sericina, considerata la componente immunogena della seta grezza, e nel purificare il filamento di fibroina a un elevato grado di definizione. È questa la logica dietro lo scaffold di fibroina purificata sviluppato a partire dagli studi del laboratorio di David Kaplan alla Tufts University, poi arrivato sul mercato come dispositivo per il sostegno dei tessuti molli, con marcatura CE oltre al clearance statunitense, e passato attraverso diversi proprietari industriali. Sul versante europeo, un condotto nervoso in fibroina ottenuto per electrospinning è un altro esempio di dispositivo serico effettivamente immesso sul mercato. Questi precedenti dimostrano che la via del dispositivo è percorribile, e che passa attraverso una definizione stringente del materiale, il controllo del processo di estrazione e un carico documentale che cresce con il salire della classe, benché quel carico sia dettato dalla destinazione d'uso del dispositivo finito più che dalla provenienza animale della materia prima.
Vale la pena ricordare l'asimmetria tra le due sponde dell'Atlantico, perché condiziona il modo in cui questi materiali arrivano in Europa. Negli Stati Uniti, quasi tutti i dispositivi in fibroina sono passati per la via semplificata dell'equivalenza sostanziale, che consente di appoggiarsi a un predicato già autorizzato. Il regolamento europeo non offre una scorciatoia analoga: un dispositivo serico va classificato e documentato per conto proprio, in base alle proprie caratteristiche, e quando la destinazione d'uso lo colloca in una classe alta, per esempio un impianto assorbibile che ricade in classe III per la regola 8 anziché per la regola 18, l'evidenza clinica e la sorveglianza post-commercializzazione seguono i loro requisiti esigenti. Un materiale serico validato altrove non è automaticamente pronto per il quadro europeo, e la parte più laboriosa del riallineamento è spesso proprio la giustificazione della classificazione, che ora però corre attraverso le ordinarie regole sulla destinazione d'uso e non attraverso una lettura contestata dell'origine animale.
