Fisiopatologia del danno da radiazioni
La xerostomia post-radioterapia è la conseguenza di un danno che colpisce in modo selettivo le cellule acinari sierose, con perdita di espressione dell'acquaporina 5, deplezione del compartimento progenitore e alterazione della nicchia che le sostiene. A questo si aggiungono fibrosi interstiziale, riduzione della vascolarizzazione e disfunzione dell'innervazione parasimpatica. Il quadro clinico, che include disfagia, carie radiogena, candidosi e peggioramento marcato della qualità di vita, risponde in modo solo parziale alla pilocarpina, ai sostituti salivari e alle tecniche di sparing ghiandolare oggi adottate nella radioterapia a intensità modulata.
Per questo la rigenerazione del tessuto, e non la sola stimolazione del residuo funzionante, rappresenta l'obiettivo di maggiore interesse nella ricerca traslazionale.
Il danno ghiandolare da radiazioni ha inoltre una componente dose-dipendente ben nota. Le ghiandole parotidi, con prevalente secrezione sierosa, sono più radiosensibili delle sottomandibolari, e dosi medie superiori a circa 25-30 Gy si associano a una perdita funzionale che tende a non recuperare. La diversa sensibilità condiziona la strategia, perché il tessuto residuo può talvolta essere stimolato, mentre dove la perdita è estesa l'unica opzione di ripristino reale è la sostituzione del compartimento secretorio.
Il ruolo della matrice nella biologia ghiandolare
La morfogenesi ramificata delle ghiandole salivari dipende in modo sostanziale dal microambiente, con gradienti di FGF10, interazioni con la membrana basale e un'adeguata rigidità del substrato. Gli idrogeli di fibroina reticolati per via enzimatica, ad esempio con perossidasi di rafano e perossido di idrogeno, permettono di regolare in modo indipendente modulo elastico e porosità, parametri che influenzano direttamente la formazione di acini e la polarizzazione apico-basale. Sono inoltre compatibili con la funzionalizzazione con peptidi di adesione e con il rilascio controllato di fattori trofici.
Un'ulteriore possibilità consiste nell'impiego di impalcature elettrofilate che mimino l'allineamento dei dotti, in combinazione con organoidi derivati da cellule staminali salivari. La sfida principale è mantenere la funzione secretoria, oltre alla morfologia, in un sistema tridimensionale che sia anche innervabile.
La scelta della cellula da veicolare è un nodo cruciale. Le cellule staminali salivari isolate sotto forma di salisfere, le cellule progenitrici c-Kit positive, le cellule staminali mesenchimali e le cellule derivate da pluripotenti hanno profili di differenziazione e di sicurezza differenti. Una matrice di fibroina può ospitare più popolazioni in compartimenti distinti, con una componente stromale che sostiene i segnali paracrini e una epiteliale che organizza la struttura acinare, ricostruendo in parte l'architettura della ghiandola nativa.
Endpoint funzionali e valutazione
La sola istologia non è sufficiente. Le valutazioni significative comprendono la misurazione del flusso salivare stimolato da agonisti colinergici, l'attività dell'amilasi, l'espressione di AQP5 e delle proteine di giunzione, la presenza di innervazione e il confronto con il tessuto irradiato non trattato. Nei modelli murini di irradiazione locale si è osservato che il recupero funzionale si associa alla preservazione del compartimento progenitore, il che suggerisce che un approccio basato su scaffold possa avere maggior efficacia se applicato in finestre precoci.
Un parametro spesso trascurato è la capacità di drenaggio. Una ghiandola rigenerata è utile solo se i prodotti di secrezione raggiungono la cavità orale, e dunque il costrutto deve prevedere o favorire la connessione con il sistema duttale residuo. Modelli che combinano strutture tubulari di fibroina, come condotti, con una componente acinare offrono un'impostazione più completa di quella che considera solo l'impianto di cellule secernenti, anche se la complessità costruttiva è sensibilmente maggiore.
